線粒體就像細(xì)胞里面的發(fā)電廠，負(fù)責(zé)生產(chǎn)能量(ATP)。
同時，這些發(fā)電廠也需要細(xì)胞的“質(zhì)檢系統(tǒng)”：線粒體質(zhì)量控制(MQC)，對其進(jìn)行“體檢、維修和報廢處理”(如自噬/融合/分裂等)，確保受損或老化的線粒體被清除，健康的線粒體功能正常。
但隨著年齡增長，這套MQC系統(tǒng)會逐漸失靈(如自噬能力減弱、線粒體DNA受損等)，導(dǎo)致能量(ATP)生產(chǎn)減少、線粒體無法更新?lián)Q代，觸發(fā)細(xì)胞衰老相關(guān)機制，讓細(xì)胞提前進(jìn)入“耗竭模式”[1]，身體出現(xiàn)衰老、疾病等健康問題。
如何守護(hù)線粒體健康、延緩衰老進(jìn)程？一項科學(xué)研究帶來了新的答案。
近期，美國密歇根大學(xué)糖尿病研究中心的Scott A. Soleimanpour團(tuán)隊在權(quán)威期刊《Science》上發(fā)表了題為“Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues”的最新成果，該團(tuán)隊專注研究代謝疾病的分子機制。
研究揭示了線粒體質(zhì)量控制缺陷通過逆行信號調(diào)控代謝組織的相關(guān)機制，為代謝性疾病(如肥胖、糖尿病等)的機制研究以及抗衰老提供了新的視角[2]。
研究團(tuán)隊通過以下實驗步驟，發(fā)現(xiàn)線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”的缺陷會導(dǎo)致代謝組織中的細(xì)胞發(fā)育不成熟，讓成熟細(xì)胞退化，失去其原本的功能，進(jìn)而影響健康：
1.構(gòu)建實驗?zāi)Ｐ停豪没蚓庉嫾夹g(shù)構(gòu)建了小鼠的細(xì)胞線粒體自噬缺陷模型、肝臟缺陷模型等；
2.細(xì)胞表型驗證：利用先進(jìn)技術(shù)進(jìn)行線粒體功能檢測、細(xì)胞身份鑒定，驗證細(xì)胞變化；
3.分子機制探索：通過信號通路分析、跨組織驗證發(fā)現(xiàn)延緩衰老等作用的核心機制；
4.干預(yù)效果驗證：通過ISRIB給藥驗證機制、雷帕霉素處理模型小鼠，觀察β細(xì)胞質(zhì)量恢復(fù)情況，驗證藥物干預(yù)的調(diào)控效果。
?在代謝性異常情況(如糖尿病、肥胖)中，線粒體“質(zhì)檢故障”會觸發(fā)細(xì)胞應(yīng)急警報ISR，引發(fā)細(xì)胞代謝紊亂及加速衰老相關(guān)癥狀，并存在于多種代謝相關(guān)組織細(xì)胞(肝臟和棕色脂肪)中；
?好消息是：線粒體“質(zhì)檢故障”引起的細(xì)胞退化可以被特定干預(yù)手段逆轉(zhuǎn)，這項發(fā)現(xiàn)為改善代謝異常提供了新的見解。
具體的研究細(xì)節(jié)可看下文：
1.代謝疾病與MQC功能衰退有關(guān)
研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者胰島的線粒體DNA含量和RNA表達(dá)水平顯著降低，且胰島β細(xì)胞線粒體的自噬能力減弱，這意味著患者線粒體的“質(zhì)檢系統(tǒng)”存在著缺陷。
同時，研究人員利用基因技術(shù)敲除小鼠胰島β細(xì)胞中的Clec16a(調(diào)控線粒體自噬)或Tfam(調(diào)控線粒體DNA)基因，也就是人為地破壞小鼠的線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”后，經(jīng)高脂喂養(yǎng)，也觀察到類似的表現(xiàn)，說明糖尿病等代謝疾病的發(fā)生與MQC系統(tǒng)的功能衰退存在關(guān)聯(lián)。
2.MQC缺陷影響β細(xì)胞分化程度和身份
在MQC缺陷小鼠中，研究人員觀察到未成熟基因表達(dá)上調(diào)、成熟基因表達(dá)下調(diào)，且β細(xì)胞去分化標(biāo)志物表達(dá)增加，說明小鼠線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”的缺陷會導(dǎo)致胰島β細(xì)胞去分化。
同時，經(jīng)過高脂飲食喂養(yǎng)，小鼠胰島素分泌減少，表明線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”的缺陷使得細(xì)胞功能的發(fā)揮受到影響。
3.MQC缺陷激活線粒體綜合應(yīng)激反應(yīng)
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在三種不同的線粒體缺陷模型中，受影響的基因與胰島β細(xì)胞成熟度和ISR通路相關(guān)。綜合應(yīng)激反應(yīng)(ISR)是一種調(diào)控機制，幫助細(xì)胞、組織和機體適應(yīng)多變的環(huán)境，其失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病。
在MQC缺陷小鼠中，觀察到ISR轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)(如Trib3、Ddit3、Atf3等)的表達(dá)上調(diào)，以及EIF2α磷酸化和ATF4蛋白水平的增加，表明小鼠線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”的缺陷會激活I(lǐng)SR。
4.MQC缺陷導(dǎo)致染色質(zhì)重塑
通過ATAC-seq技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，在MQC缺陷小鼠的胰島β細(xì)胞中，觀察到多個位點的染色質(zhì)可及性發(fā)生變化，ISR轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點富集，而β細(xì)胞成熟和身份相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點減少，進(jìn)一步驗證了“質(zhì)檢系統(tǒng)”缺陷與ISR的關(guān)聯(lián)性。
5.MQC缺陷在其他代謝組織中的影響
同時，在其他代謝組織(肝臟和棕色脂肪)中，研究團(tuán)隊也發(fā)現(xiàn)有類似的情況發(fā)生：
?肝細(xì)胞：在肝臟特異性敲除MQC相關(guān)基因的小鼠中，觀察到線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性下降、肝臟功能障礙和肝細(xì)胞去分化。
?棕色細(xì)胞：在棕色脂肪細(xì)胞特異性敲除MQC相關(guān)基因的小鼠中，觀察到棕色脂肪細(xì)胞成熟標(biāo)志物表達(dá)下調(diào)和ISR激活。
6.抑制逆行信號通路恢復(fù)β細(xì)胞質(zhì)量和成熟度
在高脂飲食喂養(yǎng)的MQC缺陷小鼠中，研究人員嘗試通過綜合應(yīng)激反應(yīng)抑制劑ISRIB抑制ISR，發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)β細(xì)胞質(zhì)量和成熟度，表現(xiàn)為β細(xì)胞質(zhì)量增加、去分化標(biāo)志物表達(dá)下降和成熟標(biāo)志物表達(dá)上調(diào)，表明線粒體逆行信號在調(diào)控細(xì)胞分化與身份中起到核心作用。
1.研究成果
綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”出現(xiàn)了問題，并設(shè)計了三種小鼠模型，發(fā)現(xiàn)線粒體“質(zhì)檢系統(tǒng)”的缺陷會通過ISR信號導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的功能缺陷，引發(fā)代謝紊亂。
這種現(xiàn)象可以通過干預(yù)措施，抑制ISR信號，恢復(fù)胰島β細(xì)胞的正常功能，從而改善代謝異常。
2.日常護(hù)“?！?[3,4]
在日常生活中，我們可以通過優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)、保持健康運動、調(diào)整生活習(xí)慣等方式，保護(hù)和增強線粒體功能來延緩衰老：
(1)飲食優(yōu)化
?控制精制碳水?dāng)z入，如精米白面、甜食；
?增加富含抗氧化劑的食物攝入，如紅石榴、越橘、刺梨、針葉櫻桃、藍(lán)莓等，降低線粒體氧化壓力；
?補充改善線粒體功能的膳食補充劑，如PQQ等。
(2)保持運動
慢跑、游泳等有氧運動和力量訓(xùn)練可促進(jìn)線粒體新生，增強能量代謝效率。
(3)調(diào)整生活習(xí)慣
保證每日充足睡眠，有助于線粒體修復(fù)；緩解壓力、戒煙限酒、減少反式脂肪酸攝入，避免加速線粒體損傷。
通過結(jié)合最新的科研成果、維持健康的生活習(xí)慣，我們能更全面地保護(hù)線粒體健康，讓身體里的“能量工廠”高效運轉(zhuǎn)，從而延緩衰老。
參考文獻(xiàn)：
[1] Guo Y, Guan T, Shafiq K, et al. Mitochondrial dysfunction in aging[J]. Ageing research reviews, 2023, 88: 101955.
[2] Walker E M, Pearson G L, Lawlor N, et al. Retrograde mitochondrial signaling governs the identity and maturity of metabolic tissues[J]. Science, 2025: eadf2034.
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[4]陳麗妹,張遠(yuǎn)祥,林志義.線粒體自噬在運動改善2型糖尿病肌少癥中的作用與機制[J].武漢體育學(xué)院學(xué)報, 2025, 59(02): 95-102.
